Una de las hipótesis sobre el origen del dolor de cabeza y la migraña, completamente relacionada con el estrés oxidativo, es la inflamación neurogénica de la “dura mater” presentada por Moskowitz et al. Según este modelo, la estimulación central en las terminaciones nerviosas del trigémino causa una liberación antidrómica de la sustancia P, péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) y neuroquinina A, que aumenta la permeabilidad de las paredes vasculares y las dilata con una posible participación de óxido nítrico (NO) y mejora la acción de los factores derivados de la sangre, como la histamina y la serotonina. Esto conduce a reacciones inflamatorias y edema de vasos sanguíneos, es decir, inflamación aséptica de las arterias.

Una considerable evidencia circunstancial sugiere que la neuroinflamación en las meninges intracraneales es el elemento clave que resulta en la sensibilización de los nociceptores meníngeos del trigémino en la migraña (“Stress-induced intracranial mast cell degranulation: a corticotropin-releasing hormone-mediated effect”. Theoharides TC; Endocrinology 1995), (“The role of mast cells in migraine pathophysiology”. Theoharides TC; Brain Res Brain Res Rev; 2005), Dalkara T, Zervas NT, Moskowitz MA (2006) From spreading depression to the trigeminovascular system. Dalkara T. Et al.; Neurol Sci 2006, (“Endogenous mechanisms underlying the activation and sensitization of meningeal nociceptors: the role of immuno-vascular interactions and cortical spreading depression”. Levi D et al. Curr Pain Headache Rep 2012).

Se cree que en este estado de dolor persistente se produce una cascada de eventos tales como liberación de neuropéptidos, vasodilatación, extravasación de proteínas plasmáticas y desgranulación de mastocitos que forman las características básicas del estado inflamatorio estéril (“Release of vasoactive peptides in the extracerebral circulation of man and the cat during activation of the trigeminovascular system”. Goadsby PJ et al.; Ann Neurol 1988).

Las citoquinas son importantes mediadores de las vías inmunes antinflamatorias y sus receptores se expresan ampliamente en el sistema nervioso central por todos los tipos de células, incluidas las neuronas, lo que indica que pueden actuar en los receptores neuronales.

Ahora se considera que las citoquinas son los mediadores del dolor en la inflamación neurovascular. Las citoquinas pueden ser una causa del dolor de migraña: de hecho, un alto nivel de quimiocinas podría estimular la activación del nervio trigémino, la liberación de péptidos vasoactivos u otros mediadores bioquímicos, como el óxido nítrico, y causar inflamación (“Cytokines and migraine: increase of IL-5 and IL-4 plasma levels”. Munno I et al. Headache 1998. Pathogenesis of the migraine attack; Spierings EL et al.; Clin J Pain 2003).

Niveles aumentados del factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleukina-6 (IL-6) han sido recientemente reportados en pacientes con migraña comparado con control (“Proinflammatory cytokines, adhesion molecules, and lymphocyte integrin expression in the internal jugular blood of migraine patients without aura assessedictally”; Sarchielli P. et al.; Headache 2006).

“Effects of tumor necrosis factor-β (TNF-β) 252A>G polymorphism on the development of migraine”: A meta-analysis. Liu R, Ma M et al.; PLoS One 2014”.

Asimismo, niveles de la proteina C-reactiva (CRP) elevados en sangre se ha probado como relacionado con la migraña: “C-reactive protein and migraine. Facts or speculations?”; Lippi. et al Clin Chem Lab Med; 2014”.

Valores aumentados CRP se han asociado con migraña y han sido considerados como marcador de evidencia de inflamación en pacientes con migraña (“Serum Bilirubin and Their Association With C-Reactive Protein in Patients With Migraine”; You-Fan Peng et al.; Journal of Clinical Laboratory Analysis; 2016” y “A relationship between absolute monocyte count and C-reactive protein in patients with migraine undergoing no pharmacological therapy”. Peng YF et al.; Clin Chem Lab Med 2016).

Varias citoquinas como la IL-6, TNF e IL-10 están implicadas en la patogénesis de los ataques de migraña, en los que estas citoquinas inflamatorias pueden promover la sensibilización de las terminaciones nerviosas durante los ataques recurrentes de migraña (“Association of serum levels of intercellular adhesion molecule-1 and interleukin-6 with migraine”. Wang F et al. Neurol Sci 2015).

La enzima ciclooxigenasa (COX-2) es responsable del dolor y la inflamación, y está relacionada con los que sufren la migraña: “nuestros hallazgos sugieren que el genotipo COX-2-765 G + podría facilitar el desarrollo de la enfermedad de la migraña” (“Cox-2 gene variants in migraine”. Dasdemir S et al.; Gene. 2013

Los niveles plasmáticos de COX-2 y visfatina en el grupo de período de ataque de cefalea fueron significativamente más altos que en el grupo de período libre de cefalea y el grupo de control. En conclusión: COX-2 y visfatin participaron en la patogenia de los dolores de cabeza de las migrañas (“Plasma Levels of Cyclooxygenase-2 (COX-2) and Visfatin During Different Stages and Different Subtypes of Migraine Headaches”; Li C et al. Med Sci Monit. 2017)

Gaur et al. reveló que los inhibidores de la COX-2 protegen contra el daño cerebral cerebral y la inflamación causada por la lesión por irradiación (Gaur and Kumar, 2012). “Esto sugiere que hay una relación entre el sistema immune y el sistema nervioso central”.

Este estudio (“Exercise suppresses COX-2 pro-inflammatory pathway in vestibular migraine”. Yi-Yen Lee et al.; Bran Research Bulletin; 2015) demostró que las concentraciones en plasma de IL-1, TNF-α, IFN-γ, IL-2, IL-6, e IL-8 fueron significativamente más elevadas en los pacientes con VM comparado con el control.

Concluyeron que «en pacientes con migraña, los inhibidores de la COX-2 podrían tener un efecto terapéutico. La combinación de la inhibición de la COX-2 y la intervención con ejercicios puede funcionar en conjunto para lograr una estrategia de tratamiento exitosa. En resumen, nuestros resultados sugieren que el ejercicio tiene un beneficio terapéutico en pacientes con migraña. Después del entrenamiento físico, observamos moduladores proinflamatorios suprimidos y la represión del estado redox a través de la inhibición de la COX-2”.

La activación de los linfocitos T helper y el aumento de los niveles de citoquinas proinflamatorias como TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-10 e interferón-γ (IFN-γ) han sido reportados en migraña (Perini, F. et al “Plasma cytokine levels in migraineurs and controls”. Headache; 2005).

El óxido nitrico (NO) es uno de los gases producidos en los macrófagos. Es sintetizado por la NO sintasa (NOS). La NO sintasa inducible, conocida como iNOS, se activa cuando los macrófagos (células dominantes en la inflamación crónica) son activados por las citoquinas. Se considera que es un marcador de inflamación.

La estimulación inapropiada de iNOS puede conducir a una producción excesiva de NO, que tomaría parte en la patogénesis de enfermedades vasculares inflamatorias como la migraña.

El óxido nítrico (NO) y el donante de NO, la nitroglicerina, se han usado ampliamente como desencadenantes de la migraña humana. En consecuencia, se ha demostrado que varios componentes de la cascada de señalización de NO están regulados positivamente en pacientes con migraña. El NO se produce endógenamente en el cuerpo por la NO sintasa (NOS), de la cual existen tres isoformas: NOS neuronal (nNOS), NOS endotelial (eNOS) y NOS inducible (iNOS). Con base en la evidencia acumulada de que la regulación endógena del NO está alterada en la patogénesis de la migraña, los inhibidores globales e inhibidores selectivos de la isoforma de NOS se han enfocado en el desarrollo de fármacos para la migraña. Esta revisión destaca la evidencia del papel del NO en la migraña y se centra en el uso de inhibidores de NOS para el tratamiento de este trastorno. Además, discutimos otras moléculas dentro de la vía de señalización de NO que pueden ser objetivos terapéuticos prometedores para la migraña (“Targeted Nitric Oxide Synthase Inhibitors for Migraine”. Pradhan AA et al.; Neurotherapeutics. 2018).

Las respuestas inflamatorias agudas inducidas por estrés oxidativo pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis del dolor agudo derivado de la migraña (“Oxidative stress and DNA damage in patients with migraine”. Geyik S et al.; J Headache Pain. 2016).